NBS/BPO(AIBN)烷基上两个溴怎么办?加点这个廉价试剂,轻松解决问题~

点击次数:233 更新时间:2023-11-24

基以及烷基(杂)芳香类化合物苄位上溴反应可以说是有机合成化学中最常见的反应类型之一了,反应属于自由基类型,反应生成的苄溴类合成砌块,在医药研发中应用非常广泛,可以与各种亲核试剂反应,像叠氮化钠,胺类,苯酚类,硫醇类等等。这类反应通常使用卤代溶剂,用的最多的是四氯化碳和二氯甲烷,引发剂一般使用BPO和AIBN,溴源用的最多的就是NBS,当然,二溴海因也是可以的。这类反应看似简单,然而有的时候做的不好,会上两个溴,形成二溴副产物,你可能会说,那就NBS少加一点,有的时候少加原料反应不完;有的时候,即使少加,也无法避免二溴副产物的生成。当芳环上连有多个烷基或甲基时,情况就更复杂了,就会出现多种排列组合,那么遇到这种情况怎么办呢?今天,小编和大家分享一个非常实用的方法,不管你有几个甲基,都可以轻松化解。


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图片来源:有机合成路线
我们先来看一个文献(Chem. Commun., 2010, 46, 5136–5138)报道的实例,作者设想从化合物1通过自由基反应直接制备化合物3,然而,得到的却是复杂的混合物。当提高NBS的当量时,反应可以很干净地转化为四溴中间体2,化合物2在DIPEA/HPO(OEt)2条件下以60%的产率得到化合物3,看似多了一步反应,从结果来看,还是很高效的。早在2001年,Jingen Deng 等人(Synthesis 2001, 14, 2078–2080)就报道了类似的合成方法,大家有兴趣可以看一看,文中给出的例子比较有代表性,并和其它方法做了对比,彰显了该方法的实用性。文中指出,HPO(OEt)2搭配非亲核碱效果更好,二异丙基乙基胺的效果,明显好于三乙胺的效果。HPO(OEt)2与DIPEA一般是等比例加料,当量与底物有关,一般是2-8当量不等。除了上述底物,甲基酮上两个溴,也可以通过类似的方法去掉一个溴,从而得到单溴代酮,这类底物三乙胺相对来说用的比较多。除了上述方法,还有文献报道实用NaI碘化钠,同样可以解决问题,这个小编没有试过,以后有机会,确实可以试试。
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图片来源:有机合成路线
大家肯定会问,反应的机理是什么呢?小编找了大量的早期的文献,确实没有找到,但是根据1983年文献报道显示,HPO(OEt)2在碱的作用下,对溴的进攻应该是还原反应的第一步。这个机理同样在一篇1950年的JOC文献(JOC,1950,15,637)中找到端倪,如下图所示。如果大家有知道具体反应机理的文献,欢迎后台留言分享。
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综上所述,对于有的烷基上溴反应,如果上一个不好控制;那么上两个再还原一个,也不失为一个好的选择。

原作者:Organic Route

转自:微信公众号

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